傻里傻气的二师兄（吴宗宪饰）少林学到高深武功归来创办怡红镖局，严重口吃的大师兄（NONO饰）、最爱恶作剧的大小姐（吴辰君饰）也加入护镖，镖局开门就热闹非凡，誓将要饭文化进行到底的丐帮之女（谢娜饰）偶来看热闹，却爱上了傻二师兄，损人不利己的五毒门大哥（雪村饰）也常来捣蛋。
外敌入侵，皇帝（莫少聪饰）决定献出国宝夜明珠以求安宁，遂派怡红镖局护宝救国。奸丞为篡夺皇位便设计陷害，处处设陷阱坑害大师兄、二师兄都未能得逞，最后五毒门用千手观音体操掌打伤二师兄后抢劫夜明珠。而怡红镖局因大师兄口吃闹笑话而连带二师兄被抓，并约定一柱香之后尚未看到国宝就要进军中原，丐帮帮主之女发动丐帮及一些武林人士全力营救，在惨烈的打斗都未能成功，这时，隐侠出现了，一场搞笑恶战就要开始……
1、《四大金钗》是吴宗宪的又一力作，该片沿袭了吴宗宪一贯搞笑风格，并邀请有“女版周星驰”之称号的著名主持人谢娜主演，NONO在影片严重口吃，有“人民的好外甥”之称的雪村更是首次演出坏人，《四大金钗》将会是年度最爆笑的一部电影。
2、《四大金钗》还加入了时下最热门的古装、动作元素，吴宗宪保证每分钟都让你爆笑，并改变对古装动作大片看法。